Två år har gått sedan den stillsamme Peter Parker drabbades av olyckan som förändrade hans liv och gav honom en alldeles speciell gåva/förbannelse. Desperat försöker han hitta balans i sitt liv mellan en vardag som student och den hemliga identiteten som superhjälte. Spider-Mans liv kompliceras ytterligare då en ny fiende dyker upp; den geniale Otto Octavius, som blir reinkarnerad till den vansinnige och flerarmade Dr. Octopus…

Man har funnit ett botemedel mot mutanter vilket hotar att förändra historien för evigt. För första gången har mutanterna nu ett val: att fortsätta leva med sina krafter trots att det isolerar dem från omvärlden, eller ge upp mutantkrafterna och bli vanliga människor.

Stark är under stark press från regeringen, pressen och allmänheten att dela med sig av sin teknologi till militären, men vägrar då han är rädd att hemligheten bakom Iron Man-teknologin ska hamna i fel händer. Med Pepper Potts (Gwyneth Paltrow) och James ”Rhodey” Rhodes (Don Cheadle) vid sin sida bildar Tony nya allianser och konfronterar nya, kraftfulla fiender.

Vetenskapsmannen Bruce Banner råkar utsätta sin kropp för en dödlig dos gammastrålning. Överraskad konstaterar han och resten av hans team att han klarat sig utan allvarligare skador. Vad ingen vet är att inom honom har en ohygglig varelse väckts till liv – ett monster fyllt av ilska som är berett att med förödande kraft slåss för oskyldiga…

Forskaren Bruce Banner lever i skuggorna och söker överallt efter ett botemedel mot sitt tillstånd som Hulk. Men krigshetsarna som gör allt för att utnyttja hans omänskliga krafter ger honom ingen ro. Inte heller får han chansen att vara med kvinnan han älskar, Betty Ross. Han blir också förföljd av The Abomination, en mardrömslik varelse vars krafter kan mätas med Hulks egna.

Marvels klassiska superhjältar tar här åter steget mot vita duken. Fantastiska Fyran består av Reed Richards/Mr. Fantastic som kan förlänga sin kropp, Susan Storm/Osynliga Flickan, som inte bara kan bli osynlig utan även kan använda sina krafter på andra föremål, Johnny Storm/Facklan, som kan skjuta eld från sina fingertoppar och Ben Grimm/Big Ben, en koloss till man med övermänskliga krafter. Tillsammans bekämpar de den onda Dr. Doom.

Den blyge studenten Peter Parker blir biten av en radioaktiv spindel, vilket ger honom fantastiska och unika superkrafter. Men med tiden lär han sig att med sådana krafter krävs också ett stort ansvarstagande. Peter svär att viga sitt liv åt att bekämpa brottsligheten.

Över hela vår jord föds barn som mutanter. Dessa mutanter har fantastiska krafter. Professor X har skapat en skola där dessa barn får chansen att utveckla sina krafter i fred, skyddade från en värld som hatar och fruktar dem. Han kallar dem sina X-men. Nu måste dessa X-men slåss mot den fruktade superskurken Magneto när han hotar den värld de alla lever i.