Baserad på den belgiska serietecknaren Pierre Cullifords (mer känd som Peyo) klassiska seriefigurer: Den elake trollkarlen Gargamel jagar Smurfarna ut ur deras by, över till vår värld genom en portal som bara öppnas en gång varje ”blå måne”. Smurfarna fastnar mitt på Manhattan, och de måste frammana en riktig blå måne för att kunna ta sig hem igen.

En stulen atombomb är på vift och FBI lyckas sätta in sina minst begåvade förmågor för att hitta den. Det hela förvärras av att bomben samtidigt hamnar i vägen för några av de klantigaste personerna som den undre världen skådat. Det blir knappast bättre när den rike affärsmannen och de inhyrda lönnmördarna blir inblandade. Och när reklamkillen, det sexiga hembiträdet samt den chipsätande hippien som bor i ett träd också dyker upp, är kaoset ett faktum.

Efter en biljakt på motorvägen ställs Madea framför en domare i en domstol. Hon slängs i fängelse och väl där träffar hon en drös människor med olika karaktärer.

Bröderna Mercer är mycket olika. Bobby är en hårdhudad tuffing, med hetsigt humör. Angel däremot kan charma de flesta kvinnor, medan Jeremiah är en lyckad affärsman och familjefar. Den fjärde brodern Jack är
coolheten personifierad. En dag rånmördas deras fostermor och när de fyra bröderna återförenas på hennes begravning bestämmer de sig för att tillsammans ta upp jakten på hennes mördare.