Två år efter att M3GAN löpte amok och hängav sig åt mordiskt raseri, och därför sedan förstördes, har hennes skaparen Gemma blivit en framstående författare och förespråkare för statlig reglering av A.I. Samtidigt har Cady blivit tonåring och gör uppror mot Gemmas överbeskyddande regler. Utan deras vetskap har den grundläggande tekniken för M3GAN stulits och missbrukas av en mäktig försvarsentreprenör som vill skapa ett militärt vapen, kallat Amelia.