Den judiske, godhjärtade matematikprofessorn Larry Gopnik börjar grubbla över existentiella frågor när han får reda på att hans fru vill skiljas från honom och skaffar en älskare. Dessutom stjäl hans barn pengar ifrån honom – hans son för att köpa marijuana, hans dotter för att finansiera en skönhetsoperation. När allt fler motgångar drabbar honom, sjunker Larry allt djupare ner i eländet.