Den gatusmarte Nathan Drake blir kontaktad av den erfarne skattjägaren Victor “Sully” Sullivan för att hitta en skatt som gick förlorad för 500 år sedan. Vad som börjar som en kupp förvandlas till en spännande jakt världen över för komma före den skoningslöse Moncada, som anser att hans familj är den rättmätige ägaren. Om Nate och Sully kan tyda ledtrådarna och lösa ett av världens äldsta mysterier kan de hitta en skatt värd 5 miljarder dollar och kanske även Nates försvunne bror.