Mona Lisa är ett av världens mest berömda och värdefulla konstverk, och lika mycket som den är känd är den gåtfull. Vem var kvinnan på bilden? Varför ler hon så där skumt? Är hon lycklig på riktigt eller är det bara en fasad? En fråga man snuddar vid i ”Mona Lisas leende”, men det är egentligen inte riktigt vad filmen handlar om.